这部电影改编自同名畅销儿童读物《大红狗克利福德》。它讲述了一个名叫艾米丽·伊丽莎白（由达比·坎普饰演）的小女孩在纽约养了一只小狗的故事。这只名叫Clifford的红狗既可爱又可爱，成为了她在学校不社交、不孤独的好朋友。但这只狗慢慢成长为一只庞然大物，并被一家生物遗传学公司收养。艾米莉和叔叔凯西（杰克·怀特霍尔饰演）不得不带着它逃离贪婪的人们的追捕。
